SGLT2阻害剤、インクレチン療法など、最先端の医療をご希望の方は、ぜひ、当院を受診ください。

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薬:解説。トホグリフロジン(一般名)。アプルウェイ(商品名)

商品名、アプルウェイ。 
apleway

 

【SGLT2阻害剤の、腎臓での糖の再吸収と、尿糖が出る機序 】


・腎臓で尿が作られるときに、原尿(尿のもと)は腎臓の尿細管というところで、体内に戻す栄養分と、尿に出す老廃物にわけられます。このとき、糖のほとんどが栄養分として体内に戻されます(糖の再吸収)。 このとき、糖はSGLT2(エス・ジー・エル・ティー・ツー)というたんぱく質を通って、体内に再吸収されます。
※SGLT2:sodium glucose co-transporter 2 SGLT2とは腎臓で糖を再吸収する役割をもつたんぱく質です。


一方、糖尿病の患者さんは、血液中の糖の濃度が高い状態(高血糖)になっているうえに、体内に戻る糖の量が増えるため、高血糖の状態をより一層助長します。

 

【この薬の効果は?】 
・この薬は、選択的SGLT2阻害剤と呼ばれるグループに属する薬です。 
・この薬は、腎臓の SGLT2※のはたらきを阻害して尿と一緒に糖を排出することで血糖値を下げます。 
※SGLT2:腎臓で糖を再吸収する役割をもつたんぱく質です。 
・次の病気の人に処方されます。 
2型糖尿病 
・この薬は、糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り、医師の判断により処方されます。 
・1 型糖尿病の人、腎臓に重度の障害がある人、または透析中の腎不全の人は、この薬を使用することができません。 
・この薬は、体調がよくなったと自己判断して使用を中止したり、量を加減したりすると病気が悪化することがあります。指示どおりに飲み続けることが重要です。 

【この薬を使う前に、確認すべきことは?】 


 ○次の人は、この薬を使用することはできません。 
・過去にアプルウェイ錠に含まれる成分で過敏な反応を経験したことがある人 
・重いケトーシス状態(吐き気、甘酸っぱいにおいの息、深く大きい呼吸)の人、糖尿病性の昏睡状態の人または昏睡状態になりそうな人 
・重い感染症にかかっている人、最近手術をした人、または手術の予定がある人、大きな怪我をしている人 

 ○次の人は、慎重に使う必要があります。使い始める前に医師または薬剤師に告げてください。 
・脳下垂体機能に異常のある人、副腎機能に異常のある人 
・栄養状態の悪い人、飢餓状態の人、食事が不規則な人、食事が十分に摂れていない人、衰弱している人 
・激しい筋肉運動をしている人 
・飲酒量が多い人 
・他に糖尿病用薬(特に、スルホニルウレア剤またはインスリン製剤)を使用している人 
・尿路の感染症にかかっている人、性器の感染症にかかっている人 
・肝臓に重度の障害がある人 
・高齢の人 

 ○この薬には併用を注意すべき薬があります。他の薬を使用している場合や、新たに使用する場合は、必ず医師または薬剤師に相談してください。 

 

※以下の方では、アプルウェイ錠の治療ができない場合があります。
・栄養不良、食事量が足りていない、衰弱している。
・激しい運動をしている。
・お酒を大量に飲んでいると、その後、脱水が悪化し、 薬疹がおこりやすい傾向があるようです。他に、アトピー性体質がある患者さんなどでも、薬疹が起こりやすいようです。

また、薬疹は、発汗を伴う状態で起こることが多く、手や腕などの、痒みから始まることがあります。

そうした場合には、ただちに医師に病状を告げてください。救済については、PDMAのサイトを参照いただくことになります(薬疹がでたかたは、ここをクリック)。

 

参考:Reference

Skin complication of SGLT2 inhibitor treatment in Japanese.

DRCP vol. 106, s265: 272, 2014


【服用する際の注意】


○飲み忘れた場合は?
忘れた分を飲まずに、翌日の朝に1回分飲んでください。

○血糖値のコントロールが良好な場合は?
血糖値のコントロールが良好な場合などでも、自分の判断では服薬を中止せず、医師の指示に従って服用してください。


【アプルウェイ錠の服用中に注意すること】


□尿糖検査の結果にご注意ください
お薬の作用により、血糖コントロールが良好なときでも尿糖検査の結果が「陽性」を示します。そのため、尿糖検査では糖尿病の状態を評価することはできませんのでご注意ください。

□食事療法、運動療法は、医師の指示に従ってください
アプルウェイ錠は、血液中の過剰な糖を尿といっしょに排出させるお薬です。そのため、服薬中に不規則な食事や過度の食事制限、激しい運動を行うと、低血糖を起こす可能性があり、危険です。
食欲不振で食べられないことが続くような場合は、医師に相談してください。とはいいながら、SGLT2阻害剤を服用している場合には、明らかに、2週間目から食欲が亢進して過食傾向になることがあるので、むしろ、食欲不振よりも、過食に注意が必要です。特に、果物、炭水化物、お菓子などが、無性に食べたくなることがあるようです。

 

参照:近畿糖尿病地方会。雑誌:糖尿病、2015。vol (未定)。

 

 

過食


□体重の減少がみられることがあります
アプルウェイ錠は糖を尿に排泄させるため、体重の減少がみられることがあります。国内で実施した臨床試験では、服薬開始後4週目以降におおむね1〜2㎏前後の体重の減少が認められています。
□トイレの回数が多い、尿の量が多い、のどが渇く、口が渇く(脱水症状)、めまい・ふらつき(血圧低下)などの症状が出ることがあります。夜間尿が困ることより、日中の頻尿が困る患者さんのほうが多いので、普段、例えば、3時間も続く会議や、コンサートなどに行くときには、トイレにあらかじめいけるよう注意しておいてください。
特に、高齢の方、利尿剤を服用している方、さらに、認知症をもっておられる方では、症状に気づきにくい場合がありますので、十分注意してください。汗をかいて水分を失いやすい夏場は特に注意が必要です。夏場は、当然のことながら意識して水分補給を行いましょう。 むしろ水分がとりにくい冬場も要注意です。

 

※ 体重の低下は数ヶ月後にはとまり、その後は一定になっていきます。

 

SGLT2阻害剤に、共通に認められる現象ですが、数ヶ月後から代償的な過食傾向(Compensatory overeating: 略して、COE)が始まることがあります。そのため、過食気味になり、本来、推測されていたはずの体重減少曲線(expected)よりも、実際の体重曲線(observed) は平坦になることが知られています。とはいうものの、がんばれば、5kg、10kgもの体重減少も夢ではありません。

 

体重減少

 


□低血糖の症状に注意してください
アプルウェイ錠は、他の血糖降下薬と同様に低血糖を起こす可能性があります。
国内で実施した臨床試験では発現頻度が低いことが報告されていますは、他の血糖低下薬とアプルウェイ錠を併用する方は、特に注意してください。HDCアトラスクリニックでは、原則として、アマリールなどのSU剤を併用している場合には、その量を半量にして、低血糖予防に心がけています。

 


□尿路感染症、性器感染症に注意してください
アプルウェイ錠の服薬中は腎臓から糖が尿といっしょに排出されるため、膀胱炎などの尿路感染症や、陰部のかゆみや炎症などの性器感染症が起こる可能性があります。
このお薬を服用中は、毎日お風呂に入るなど体を清潔に保ち、尿や体に異常(頻尿・陰部のかゆみや違和感など)がないか注意してください。何か異常を感じたら医師に相談してください。

なお、ウォシュレットの使いすぎなどで、かえって尿路感染を惹起することがあるので、注意が必要です。

 

● SGLT2阻害剤は、夏に服用しやすく、冬は頻尿が増えるので注意が必要です。

 

 夏は水を沢山、飲めるので、脱水に注意さえしていれば、発汗することもあり、頻尿にはなりにくく、SGLT2阻害剤は服用しやすい傾向があるようです。逆に、冬は、水を、飲水しにくく、身体を冷やすことに繋がりやすいので、SGLT2阻害剤は服用しにくくなります。無理して水分をとると、発汗が少ないので、頻尿が増えやすいようです。SGLT2阻害剤の処方経験が少ない医師は、SGLT2阻害剤は夏は避けるようにと考えている先生方が多いようですが、実際に処方してみると、都心などの、環境整備が整備されている地域においては、圧倒的に夏のほうが服用しやすく、冬のほうが頻尿のために飲水の量が減る傾向にあります。飲水が減った結果、かえって脳梗塞が起こるのではないか、と懸念されます。冬の時期は、血圧が高くならないようにし、お湯などの、温かい飲み物をできるだけ飲むようにし、脱水はさけ、普段からの食生活に一層、気を使ってください。

 

● 亀頭炎は若い世代に多い傾向があります。

 

IDF-WPR(シンガポール)で鈴木吉彦医師が発表しておりますが、男性の亀頭炎は50歳以下の年齢層に多いことを報告しております。

参考文献:

High occurrence of balanitis as an adverse effect caused by SGLT2 inhibitors is frequently found in the young generations below 50 years old.
DRCP. vol.106, s266:273, 2014

 

亀頭炎

 


□腎機能に障害のある方では、アプルウェイ錠の効果が弱まることがあります。
糖尿病の治療中に腎機能の障害が中等度以上に進んだ方では、アプルウェイ錠の治療で効果が認められないことがあります。服薬中は血糖コントロールの状態に注意してください。GFRが40以下の場合には、HbA1cの低下効果は、非常に限定的なものになることがあります。HbA1cの推移も、びくとも動かない、という状況が続きます。ですから、そうした場合には、さっさとSGLT2阻害剤の治療を断念することも必要です。


【低血糖の予防と対処】


低血糖症状は、意識障害や昏睡などの重篤な状態となる危険もあるので、十分ご注意ください。高所での作業・運転中の低血糖は事故のもとになりますので、特に注意してください。


○低血糖になりやすい時
・SU剤などの内服薬を多く飲み過ぎたとき。

・インスリン注射を注射していて、食事が少なかった時など。
・お薬を飲むタイミングを間違えたとき。
・お薬の種類や組み合わせを間違えたとき。
・食事を抜いたり、時間がずれたり、量が少なかったとき。
・激しい運動をしたとき。
・大量のアルコールを飲んだとき。
・病気や怪我による食欲不振、嘔吐など、通常の食事がとれないとき。


○低血糖症状
血糖値が低くなると、ドキドキしたり、冷や汗が出る、手足がふるえる、顔面が蒼白になるなどの症状があらわれます。さらに血糖値が下がると、頭痛、目がかすむ、眠気、空腹感があらわれ、さらにひどくなると意識障害や痙攣・昏睡となります。
低血糖症状が軽い時に対処することが大切です。
○低血糖症状への対処
低血糖症状がおきたら、すぐにブドウ糖5〜10gを飲んでください。ブドウ糖がない時には、砂糖を10〜20g、またはジュースなどのブドウ糖を多く含む飲み物を飲んで下さい。
周囲の人にも、低血糖症状がおきた場合の対処について知らせておきましょう。
(注)α‐グルコシターゼ阻害薬を服用している場合には、必ずブドウ糖を飲んでください。 とはいえ、SGLT2阻害剤とαグルコシダーゼ阻害剤との併用は、きわめて効果が高い場合もあるので、当院(HDCアトラスクリニック)ではセイブルとの併用は、頻繁に行う場合があります。


○風邪など、他の病気にかかったら
風邪など他の病気にかかった時には、血糖値が上がりやすくなります。
また食欲不振や嘔吐などで通常の食事がとれず、栄養不良となって血糖値が低下することもあり、血糖値のコントロールが困難になる場合があります。 SGLT2阻害剤を服用している場合には、こうした場合、脱水になりそうであれば、一度、服薬を中止して、医師に相談するようにしてください。


病気になった時には次のように対処してください。


♦脱水になりやすい状況(発熱、下痢、水分摂取不能など)があれば、一時、休薬を考えます。
♦可能な限りいつもの食事や水分をとる。
♦病状をこまめにチェックし、(可能であれば)血糖自己測定を3〜4時間ごとに行う。
♦お薬の量や服薬回数は自分の判断でかえず、医師に相談する。(食事がとれず栄養状態が悪い時には、すぐにお薬の飲み方について相談しましょう。)
♦早めに主治医に連絡し、相談する。

 

※ 空腹時血糖に、ごまかされないようにしましょう。

 

SGLT2阻害剤を服用していると、空腹時血糖値が改善してきます。ですから、血糖自己測定を行っていると、ついつい、それが油断の原因となり、食後高血糖があることに、気がつきにくくなりがちです。それが、HbA1cが下がりにくい原因を創ることがあります。

 

※ 油断が起こりやすいのが、SGLT2阻害剤の最大の欠点です。

 

食べてもHbA1cがあがらない、という体験をしてしまうと、ついつい過食傾向になります。当院(HDCアトラスクリニック)の調査では、SGLT2阻害剤服薬開始後、数ヶ月で3人に1人が油断をし、過食傾向に走ってしまいやすくなるというデータがあります。

(2014年、近畿糖尿病地方会で、発表すみ)。

 

※ 筋力は低下しにくいので、安心して服薬してください。

 

当院では、SGLT2阻害剤を服薬開始前と、数ヶ月後に、握力と背筋力の検査をしていただきました。その結果、下の図に示しますように、男性も女性も、握力の増加を認めておりました。ですから、むやみに、脱力感を怖れる必要はありません。

 

Change of Grip strength and back strength after SGLT2 inhibitors treatment in Diabetes. DRCP vol.106, s265: 272, 2014

 

握力

 

背筋力については、男性が背筋力が低下傾向が多いのですが、女性では、背筋力が増加する傾向にありました。これらの発見は世界で最初に当院が発見した新知見です。今後、この知見は広く普及していくことでしょう。

 

背筋力

 

 

 

 

 「付録」

※SGLT2とは?


SGLTとは、sodium glucose cotransporter(sodium glucose co-transporter)の略で、「ナトリウム・グルコース共輸送体」と呼ばれるタンパク質の一種のことです。SGLTは、体内でグルコース(ブドウ糖)やナトリウムといった栄養分を細胞内に取り込む役割を担っています。
SGLTの種類は多々あり、体内のさまざまな場所に存在しています。SGLT2に限っては、腎臓の近位尿細管という場所に限定的に存在しています。近位尿細管は、血液中から取り出して必要なものを体内に取り込み、不要なものを尿として排泄する働きをします。この過程において、SGLT1とSGLT2は、グルコースを栄養分として細胞内に取り込む役割を担っています。近位尿細管で再吸収されるグルコースのうち、90%はSGLT2の働きによるもので、残りの10%はSGLT1の働きによるものです。

 

※SGLT2阻害剤開発の歴史

 

 SGLT2阻害剤は、リンゴの木の皮から精製されたフロリジンという物質が、1886年に尿糖を誘発することが報告されました。それ以後、フロリジンの研究は多彩に行われてきましたが、フロリジンの阻害効果は、非選択的である点が欠点です。また、口から内服すると生物学的利用能が低いため、実用的な薬剤としては注目されていなかったのです。そこに注目した製薬企業は、フロリジンの構造式を、いろいろ変えた形の化合物(フロリジン誘導体と言います。)の開発です。
その誘導体を作ることで、フロリジンの欠点をなくして、尿に糖分だけを流し出してしまうという長所だけをひきだせる構造式の物質、すなわち薬剤が作れないだろうか、と世界中の製薬企業が、凌ぎを削って、開発が進められました。
海外では2012年に初めて承認がなされ、現在では2014年12月現在3剤が承認されています。本邦では5剤が承認されており、歴史の浅いこの薬剤について、日本発信のエビデンスが期待されています。実際、11月に行われた海外学会でも世界初のエビデンスが報告されました。

 

※SGLT2阻害剤の効果 について

 

 健康な人では、近位尿細管のSGLT2の働きによって、血中グルコースのほとんどが再吸収され、尿糖は排泄されません。しかし高血糖状態では、SGLT2の再吸収能を超えた分のグルコースが尿糖として排泄されます。尿に糖が混ざるという現象は、「糖尿病」という病名の由来でもあるわけですが、その現象はSGLT2の働きの限界を示すものと言えますし、また同時に、この現象は多少なりとも高血糖の緩和に寄与しているとも言えます。
しかし糖尿病ではSGLT2の発現が増加していることがわかっています。つまり、高血糖の緩和という観点では尿糖排泄が増えたほうが有利なのにもかかわらず、逆に血糖値をより高いレベルに維持するような悪循環が作られてしまっているわけです。
SGLT2阻害薬はその名のとおり、SGLT2の働きを阻害する薬剤です。SGLT2の働きを阻害すると、近位尿細管でのグルコース再吸収が減り、その分だけ尿糖の排泄が増えます。その結果、高血糖が改善されます。
これまでの糖尿病治療薬は膵臓に作用し、最終的にはインスリンを出すことで血糖コントロールを改善するものでした。SGLT2阻害薬の大きな違いは、腎臓に作用する治療薬であるということ。膵β細胞を酷使するわけでもなく、インスリン分泌の有無を問わず、腎臓の機能そのものへの負担はありません。その作用は腎臓の近位尿細管内にとどまり、他の治療薬のメカニズムに影響を与えることもないため、組み合わせによってはより大きな効果を引き出すことが期待されています。
SGLT2阻害薬によるHbA1c低下の副次的な作用として体重減少が挙げられています。最初の1~2週間はある程度の脱水の寄与が、その後は尿糖の排出に伴うカロリーロスによる体重減少であると考えられています。通常、SGLT2阻害薬の投与により体重は2~3kg減少しますが、約半年ほどで横ばいになります。この原因として食事摂取量の増加やエネルギー消費の低下なども考えられ、今後の検討課題です。また、若干の血圧低下、脂質代謝改善も体重減少に寄与していると考えられています。
これらの効果を総合的に勘案しますと、SGLT2阻害薬が最も適している患者像としては、肥満が認められる壮年期の症例ということになります。こうした症例では新規発症患者も含めて、SGLT2阻害薬を第一選択薬として使用可能です。また、既存の薬剤による治療で体重が増加してきた場合も有用と考えています。

 

※SGLT2阻害剤の安全性について

 

 逆にSGLT2阻害薬が推奨できないのは、腎機能障害が進んでいる患者さん(eGFRが45mL/分/1.73m²未満あるいは30mL/分/1.73m²未満)です。このような患者では、尿糖の排出が悪く、薬剤も尿細管まで到達しにくくなり、効果が期待できません。特に高齢患者さんで多いため注意が必要です。
また2型糖尿病であっても、インスリン依存状態の症例や、やせ型の高齢患者さんでは、血中ケトン体の上昇や、それに伴うケトアシドーシスに注意が必要です。一方、インスリン分泌能がある程度保たれて栄養状態がよくても、利尿剤やメトホルミンの服用されている患者さんでは、脱水に注意が必要です。メトホルミンとの併用では乳酸アシドーシスに注意が必要です。また、尿路感染や性器感染を繰り返す患者さんも要注意です。
SGLT2阻害薬は、インスリン非依存性に作用するため、低血糖のリスクは低いとされていますが、使用にあたっては、低血糖の症状とその対処方法を理解しておく必要があります。特にSU剤やインスリンと併用する際は、低血糖リスク回避のためにSU剤やインスリンの減量を検討する必要があります。
実際、インスリンとダパグリフロジンを2年間併用した臨床試験において、プラセボ群と比べダパグリフロジン群で投与インスリン単位の増加量が少なかったことが報告されています。こういったインスリンの節約につながる作用があることを考えると、インスリンとの併用の際は、インスリンを最初から減量した方が安全と言えます。