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インクレチン治療法 (内服治療) 

インクレチンとは? GLP1とは? DPP4阻害剤とは?

 

 インクレチンという物質は、膵臓のβ細胞に対して、インスリンを分泌するよう働きかけている物質のことです。英語で表すと“INCRETIN”となります。この言葉は、“IN”と“CRET”と“IN”に分解することができます。それぞれ“INstine”「腸」、“seCREtion”「分泌」、“insulIN”「インスリン」というそれぞれの言葉の一部分をとったものです。
 インクレチンは腸から出てきて、血液中を流れ、DPP-4阻害剤という分解酵素に分解され、その後、膵臓へと向かいインスリンの分泌に働きかけます。ですから、間接的に「腸から分泌されるインスリン」と名付けられました。
 インクレチンにはGLPとGLP-1の2種類があります。本書では頁数の都合上、GLPは読者の方に忘れていただき、インクレチン=GLP-1だと考えていただきたいと思います。
 酵素の主な働きの一つに“分解”があります。分解とは、物質に働きかけてその形をバラバラに断ち切ることです。インクレチン、つまりGLP-1を分解するための酵素が「DPP-4」と呼ばれます。DPP-4が大量にあると、インクレチンは分解されGLP-1の血液中の濃度は低下します。
 DPP-4阻害剤という薬剤で、DPP-4の分解酵素という役割の邪魔をすること、酵素活性を低下させてしまうことを医学的には阻害といいます。つまり、DPP-4阻害剤という薬剤で分解を邪魔してしまうと、インクレチンは分解されにくくなります。分解されずに溜まったGLP-1は血液中を漂うことになり、その結果GLP-1の血液中の濃度は高まります。ここは少し理屈っぽいので、さらっと読み流していただいて結構です。


食べた時だけ、食べた量に合わせてインスリンを分泌します

 食事をとると、胃から小腸、大腸へと食物が流れていきます。胃、小腸、大腸は、まとめて「消化管」と呼ばれる臓器です。食物を食べると、消化管の小腸下部という部分で「食べものが入ってきたぞ」と反応する細胞があります。そこからGLP-1が血液中に分泌されます。GLP-1は血液中を流れて膵臓に達し、インスリンを分泌します。消化管からの食物の量に合わせてGLP-1が分泌されるので、インスリンも食事の量に合わせて分泌されます。

 

GLP-1とは

 小腸下部の細胞から分泌されている「グルカゴン様ペプチド-1」(GLP-1:Glucagon-Like Peptide-1) という物質です。「グルカゴン」と「ペプチド」という言葉が新しく登場しました。
 「グルカゴン」とは、膵臓のランゲルハンス島でつくられるホルモンです。ランゲルハンス島のα細胞という細胞から分泌されます。そして、血糖値が下がって糖が必要になったとき、肝臓の細胞に作用し血糖値をあげる作用を持ちます。インスリンとはまるで逆の役割をもった物質です。
 「ペプチド」とは、決まった順番で様々なアミノ酸がつながってできた分子のことをいいます。複数の分子からなるアミノ酸という化合物が、さらに数珠つなぎになって鎖のような形になっています。インスリンもペプチドと呼ばれる物質で、GLP-1も同じです。Likeという用語は、英語で「似たような」という意味で「1」は、つくりが似た物質(GLP-2)と区別するための数字です。
 つまりGLP-1という用語の中には「 グルカゴンという物質と似たような構造をもつ ペプチドという化合物」という意味が込められています。そして、その役割はインスリンを促すもので、グルカゴンとは逆で血糖値を下げる働きがあり、インクレチンと呼ばれる物質の代表です。本書では、「GLP-1」、「インクレチン」という用語が何度も出てきますが、ほぼ同じ意味であると考えてください。

 

DPP-4分解酵素によって、すぐにGLP-1の作用は消えていく

 GLP-1は食事と供に血液中に分泌されますが、なぜかすぐに分解され消えてなくなってしまいます。なぜなのかはまだ解明はされていません。本来GLP-1は、人間がなにか悪い物を食べた時に吐き気を催すためにあるかもしれません。ですからそんなに長い時間、血液中にGLP-1が高濃度である必要はないという考え方もできます。いずれにしても、なぜGLP-1がすぐに分解されるかは未だに謎つつまれていますが、生体の防御反応と関連しているのかもしれません。
 食べものが腸管を通ってから1、2分も経たないうちにGLP-1はすでに半分が消えてしまいます(これを半減期といいます1~2分、約1.5分です。)24時間という1日の長さを考えると、GLP-1が血液中に現れ消えてしまう時間はあまりにも短く、その作用がどのように働くかわかりません。これはインスリンとはあきらかに異なる点です。インスリンは1日中血液中を流れていますが、GLP-1は食後の間だけ流れています。ですから採血をしても、GLP-1の濃度を測定しにくく、もしその濃度を測定したとしても、どう判断するかはきわめて難しいです。

 

 

東京のみならず、日本でも、トップレベルの糖尿病外来を目指しています。 高い水準でありながらも、待ち時間が短い外来で、ベテランの医師(糖尿病専門医)から指導をうけるシステムを目指しています。   鈴木医師が院長です。目黒医師、江本医師は、各地で有名な病院で外来をもつベテラン医師です。丁寧で、ハイレベルで、かつ、スピーディな医療をご提供いたします。   糖尿病の基礎教育については、鈴木医師の書籍をお読みいただくことにより、十分な糖尿病の知識を得ていただくことをお願いしています。外来患者様の多くは、書籍の愛読者 DPP4阻害剤について。  

 

GLP-1の分解をする酵素がDPP-4分解酵素。それを阻害するのがDPP-4阻害剤

 
 あっという間に消えてしまうGLP-1を分解する酵素のことを、DPP-4分解酵素と呼びます。「DPP-4」とは、「ジペプチジル・ペプチダーゼ-4」(Dipeptidyl Peptidase-4)という物質の名前から付けられました。また、DPP-4という分解酵素を阻害する役割の薬を「DPP-4阻害剤」と呼びます。DPP-4阻害剤は、GLP-1を分解しにくくします。分解されないGLP-1は活性型とよばれる形で長い時間血液中にただよい、膵臓に到達します。その結果GLP-1が膵臓を活性化させ、膵臓のβ細胞からインスリンの分泌を促します。(分解されてしまったGLP-1は不活性型と呼びます。
 製薬企業はそこに目をつけました。「DPP-4阻害剤」を作れば、GLP-1は分解しにくくなるはずです。DPP-4阻害剤は2009年から日本で発売され、2年もたたない間に糖尿病内服治療薬市場の3分の1を占める巨大市場を創りあげた新薬になりました。

 

高血糖ほど血糖値を下げる力がある


 DPP-4阻害剤は「血糖値に合わせてインスリンを分泌する」という特徴があるので、高血糖ほどよく効く薬です。血糖値が上がった時だけ膵臓のβ細胞に「インスリンを出してください」と働きかけるのです。逆に、血糖値が正常なときはインスリンの分泌を促しません。

 

食事の時だけDPP-4阻害剤は効く


 食事をすればGLP-1が増えます。その時にDPP-4阻害剤があれば効果を発揮します。ですから、食事をしなければ効果は発揮しません。
 2011年の東北大震災の時などのように、もし天災などにあって食料がなくなったとしても、食事量が減っても、あるいは食べられなくても、食事をしなければDPP-4阻害剤は作用しません。ですから、単独の服用では低血糖を起こしにくい、極めて安全な薬です。それに比べてSU剤などは食事量が少ない、食べられない、という状態で服用すると低血糖を起こすので危険な薬になります。

 

糖尿病が治るかもしれないという夢を与えてくれる


 GLP-1は膵臓のβ細胞を増生するという特徴もあります。β細胞というインスリン製造工場を再構築し、もしかしたら健康な人と同じレベルまで増生してくれるかもしれません。動物実験などでは、各種のDPP-4阻害剤やGLP-1注射薬で、β細胞の量が大きくなっていることを確認した実験も報告されています。しかし動物実験での年齢を人間にあてはめると、かなり若い年代にかぎる、ということなります。ですから,DPP-4阻害剤は糖尿病と言われた初期の段階から、あるいは年齢が若い人ほど(例えば30歳代や40歳代)最初から処方されるのが望ましい薬剤です。

 

一人で「腹八分目」の状態が作れる


 食事療法を指導する時、医師や管理栄養士がよく使う言葉が「腹八分目」という言葉です。しかし、糖尿病で食事療法を始める時この言葉を聞くのが一番嫌いという人が多くいます。それは、医師は簡単に口にしますが、それを言われる患者にしてみれば実行することはとても難しいからです。
 ところが、DPP-4阻害剤やGLP-1注射薬はこの「腹八分目」という行動を支援してくれます。それは、脳の「食欲中枢」にある程度の食事が胃の中にはいったら「もうそれ以上は食べなくてもいいですよ」という指示を伝えてくれるからです。
 その結果、自然と「腹八分目」で食事を抑えることができるようになります。これまでご飯はお茶碗の最後まで食べなければ満足できなかった自分が、最後は少し残したいという衝動にかられることがあります。 これを患者さんによっては食事がまずくなったと表現することがあります。それは、食事が美味しければそんなことはおきな残さず食べられるはずだと思っているからです。
 私のクリニックに来院する患者の中でも、他のクリニックではこの作用を知らされないでDPP-4阻害剤の処方をされ、「食事がまずくなって心配になったから」と来院される方も少なくはありません。特に、食事療法をまじめにされているご老人にその傾向が強いようです。それだけいつも食事に注意しているので、なおさらなのでしょう。
 「食欲低下はDPP-4阻害剤の作用のひと一つで、想定範囲内の作用ですよ。ですから、安心してください。」とお話をすると大変喜びます。これまでのかかりつけの医師がこういった説明ができていなければ、その医師が糖尿病専門医ではなかったり、薬の作用や副作用について十分に説明できる能力がなかったのでしょう。

 

胃の排出速度が遅くなる


 食物が胃に入ると、そこから十二指腸に移動し小腸へと到達します。GLP-1の濃度が増加すると、その動きが抑制されてゆっくりになります。そのため食物が小腸で吸収される速度もゆっくりになり、血糖の上昇のしかたも緩やかになります。本来インスリンの分泌が追い付かなかった膵臓もこのゆっくりした血糖値の上昇にタイミングよくインスリンが分泌できるようになり、それによって血糖値をより上手に下げることができるようになります。 
 DPP-4阻害剤やGLP-1注射薬は「食後にゆっくり血糖値が上がっていって、それに合わせてすぐにインスリンが分泌されやすくする」という作用は、2型糖尿病の患者にとっては望ましい治療です。なぜなら、食事をゆっくり食べている状態を自然に作ってくれるからです。

 

体重は増えない


 DPP-4阻害剤と他の薬剤、例えばメトフォルミンやピオグリタゾン、αグルコシダーゼ阻害剤などと併用すると体重は増えません。しかしSU剤と併用すると体重は多少増えます。半年で1Kgくらいは増えます。その後、増えるかどうかは、担当医師の判断によりさらなる薬をどう追加していくかによります。例えば、メトフォルミンを併用して服用することによって、食欲の低下を増強させ、体重増加を最小限にくいとめることができる場合もあります。あるいは、食事療法や運動療法をどれくらい遵守していけるかという点にかかってきます。

 

DPP-4阻害剤シタグリプチンのよさは、まるでビタミン剤のように服用できること


 シタグリプチン(商品名:グラクティブ、ジャヌビア)は1日1回の内服でよく、食前も食後も関係なく服用できるので、患者たちはまるでビタミン剤のように気兼ねなく服用できると言われる方も多いです。アナグリプチン(商品名:スイニー)とビルタグリプチン(商品名:エクア)も同様です。1日2回でも、食前も食後も関係ありません。朝食でも、夕食でも、食前でも、食後でも関係ないのです。患者の中には、朝食よりも夕食のほうが内服を忘れないので、夕食を選ぶ患者もいます。ただし、シタグリプチンの100mgは錠剤の形が大きいので飲みにくいという患者もいます。

 

DPP-4阻害剤の副作用は、食欲低下、便秘、蕁麻疹など


 GLP-1は胃の排泄速度を低下させるので食欲が低下します。ご老人は食欲が増加することを、生きがいに、健康のバロメーターにしている場合もあります。そのような患者はDPP-4阻害剤を不安に思うことがあります。
 便秘もよくある副作用です。私の場合には、慢性胃炎によく処方される酸化マグネシウムという薬剤をよく処方します。軽度の便秘はこれだけで改善することが多いです。
 蕁麻疹がでる場合にはすぐにDPP-4阻害剤を中止してもらいます。冬には 老人性乾皮症という加齢に伴うかゆみが起こる場合があります。冬なので老人性乾皮症だと思いそのままにしたり、あるいは冷たい乾燥した空気にさらされた時に起こる 寒冷蕁麻疹だと思いそのままDPP-4阻害剤を使い続けてしまう場合があります。
 特に蕁麻疹がでやすい体質やアレルギー体質がある患者においては、アレルギー関連の副作用が起こる可能性があるのでよく主治医と相談し十分に注意しながら服用してください。

 

このDPP4阻害剤に分類される薬剤は、

 

ジャヌビア(以下、商品名)
グラクティブ
エクア
ネシーナ
トラゼンタ
スイニー
テネリア
オングリザ

 

です。


 

 

過去の出版書籍、一覧
これまで出版した糖尿病関係の書籍は79冊

 

新刊書籍の裏話;書籍表紙

糖尿病の先端医療、SGLT2阻害剤、の服薬方法、最新の話題を集約した、日本で最初の一般書。鈴木医師の、累計240名以上の、患者さんを処方した処方経験が、この本に集約されています。

SGLT2阻害剤、さらに、週1回製剤のGLP1受容体作動薬について、医学ライターが、鈴木吉彦医師の原著をもとに、わかりやすく、しかし、かつ科学的に、かなり高度な視点から、かきなおした名著。インテリジェンスの高い読者の方々に、お勧めします。

DPP4阻害剤から、GLP1受容体作動薬、そして、SGLT2阻害剤、と、最新の治療を、わかりやすく解説しています。主婦の友社ならでは、の、イラストや、漫画のおおさで、他の書籍とは、まったく違った味わいがあり、図表などで、先端医療を理解したいと考えている方々にとっては、お勧めの書籍です。

鈴木吉彦医師は、日本医科大学の客員教授です。そのため、後輩の医師たちのための、教科書を作成しました。この作品は、某医学大学の研修者たちの教科書として、広く、活用されています。

 日本人にもっとも多い生活習慣病の一つ糖尿病の治療スタイルが、劇的に変わろうとしている。インスリン頻回注射中心の療法は過去のものとなり、まったく新しい治療薬が次々と登場。糖尿病臨床医師の第一人者が、最先端の新薬開発の現状を報告するとともに、患者の負担を軽くしながら治療効果を上げ、限りなく通常の生活者へと復帰させるための手立てを紹介する。

 糖尿病の検査値を劇的に改善し、合併症から救う「クレアチン」新薬。専門医が驚きの臨床データをもとに、わかりやすく解説する。

 知っておきたいこの病気のしくみや、心がけたい生活習慣を、わかりやすく解説。

 血糖値が体に及ぼす影響をはじめ、糖尿病にならないための生活改善ポイントを紹介。おいしく低カロリーな食事レシピも多数掲載

 


(左:朝日新書2010年4月発売)

 この本のタイトルをどうしようかと考えている時、決まりました!というメールが朝日新聞社から届きました。見てみたら、なんと「糖尿病は治る」でした。正直、筆者の私がびっくりでした。

 こんなタイトルにしたら、本当に糖尿病が完治すると思う患者さんが当クリニックに殺到してしまいパニックになるだろう、そうでなくても外来は本当に混んでいるのに、、と思って、変更をお願いしたのですが、時、既に遅しでした。

 それで、このタイトルの本当の主旨を「あとがき」に、しっかりとまとめました。この本は、朝日新聞社が優秀な医療専門ライターをつけてくれて、様々なプロフェッショナルの方々にも支援していただいて、丁寧に書き起こしてくれた名著だと思います。特にGLP1やDPP4阻害剤については、きわめて簡潔に要点をまとめていますので、私の外来では、GLP1誘導体を始める患者さんたちには、まず、必ずお勧めしようと思っている本です。

 ただし、治るとおもって暴飲暴食はしないように、もし、この本を読まれる方は、最後の「あとがき」の部分まで、しっかりとお読みください。

 現代の医療では、糖尿病が治るというレベルまでには到達していない。EBM(証拠に基づいた医療)や学会などできめたガイドラインなどに従って治療をすべきだという意見もあります。それはギリシャの哲学者:プラトーの考え方に似ています。
  それに対して、プラトーの弟子のアリストテレスは、個々の最善の目標は個々に設定すべきであり、ガイドラインで規定できるべきものではないと考えをまとめています。当院での医療方針は、アリストテレスの方針と似ています。目標とするHbA1cは5.8%以下です。

 

 


(保健同人社)(2010年1月発売)

「本当に糖尿病は不治の病なのだろうか」という疑問を表現するために、ギリシャの哲学家:ソクラテスのポーズを表紙にしました。また、糖尿病医療が新時代、新世代を迎えることを象徴するためにモデルは小学校3年生にしました。New Generationという意味をこめてみました。また、Surprise Medicationというのは筆者の造語です。驚くような処方という意味ですが、詳しくは外来でご説明いたします。

「本当に糖尿病は不治の病なのだろうか」という疑問を、今度は、本のタイトルに、そのまま表現しました。出版社からの依頼です。実際には、HDCアトラスクリニックでは、HbA1cが6%以下の患者さん達が増えています。HbA1cが5%台になり、例えば、5.5%以下になれば、糖尿病の合併症の進行が、極端に減少するはずです。当院では、HbA1c5%台は普通と言える外来を目指しています。その根拠となるのが、本書です。

 他にも、筆者のこれまで論文などで発表してきた新知見などが、沢山、盛り込んでいます。

 


 教育入院はしてみたいのだけれども、時間がないから入院できない、どうしよう、とお悩みの方には、この2冊の書籍をお薦めいたします。糖尿病の食事をつくる本は、院長が東京都済生会中央病院で教育入院担当で、教鞭をふるっていた時をイメージして、書籍の上で、同じような効果が得られないだろうかと考えながら作成した実験的な本です。教育入院さながらの医師や栄養士と、患者さんとの会話がでてきます。

 

 

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脳梗塞原因遺伝子発見(特許取得)

ADH2遺伝子:世界初
(Neurologyに掲載)

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ミトコンドリア遺伝子代表論文

核遺伝子との相関を発見
(世界初;Diabetes Care)

 

3264変異遺伝子を発見
(Diabetes Care)

 

 

指尖外SMBGを世界で最初に提案

 

Suzuki Y. Painless blood sampling for self blood glucose measurement: Lancet 339巻: 816-817頁, 1992年

 

他、Diabetes Care 1998

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