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製薬メーカーMRからの最新ニュース

トホグリフロジンについての情報提供:
tohogliflozin news by sanofi

2014米国腎臓病学会ポスター 腎臓への負担の違いについて SGLT2i vs 利尿薬
東北大学 大崎先生 他

結論は利尿薬に比べトホグリフロジンは腎臓の髄質や動脈血酸素分圧に影響が少なく尿量をふやしている。 とのこと。
腎臓の先生は腎保護という視点からSGLT2阻害剤を見ていることがわかりました。

セイブルが、GLP-1分泌にも貢献。キーワードは、SGLT3刺激  

 提供は、「三和化学研究所」からの最新ニュース。

 

【ミグリトールがSGLT3刺激薬(迷走神経刺激)としてGLP-1分泌にも関与していることを指摘】
経口の炭水化物(糖)によるGLP-1分泌機構につき検討(ミグリトールのGLP-1分泌機構の提案)


対象と方法:
・C57BL/6マウス(16時間絶食後にGLP-1分泌を試験)
糖負荷後5分(初期)、10、30分(後期)の門脈血にて活性型GLP-1を検討
・マウス十二指腸の免疫染色(phospho-CaMK2)
・電気生理学的検討(hSGLT3を発現させた卵母細胞のNa+による脱分極にてSGLT3活性を評価)

主な結果:
・グルコース投与5分後の血糖、GLP-1;
十二指腸内投与・・・GLP-1の著明な増加  ←→ 腹腔内投与・・・GLP-1の変動はみられず
この増加はSGLT1阻害薬(phloridzin)の同時投与により阻害されるが、GLUT2阻害薬(phloretin)の同時投与では影響されない(血糖は、両阻害薬ともグルコースによる上昇を抑制)
KATP欠損(Kir6.2-/-)マウスでは、血糖値、GLP-1ともに上昇
・糖(グルコース、マルトース)の経口投与30分後の血糖、GLP-1; 血糖は上昇するが、GLP-1の上昇はみられない 
糖(グルコース、マルトース)の経口投与5、10分後の血糖、GLP-1では、GLP-1は著明に上昇しており、30分後のGLP-1不変は内腔の糖消失によると考えられる
・マルトース+ミグリトールの経口投与30分後の血糖、GLP-1; 血糖は著明に低下、GLP-1は著明に上昇(vs マルトース単独)
GLP-1上昇は、phloretinで抑制されるもphloridzinでは抑制されない ・・・ SGLT1ではなく、GLUT2が関与している
(KATP欠損(Kir6.2-/-)マウスでは、GLP-1上昇は見られている)
・グルコース+phloretinの経口投与30分後の血糖、GLP-1; 血糖は著明に低下、GLP-1は著明に上昇(phloretin用量依存)
このことから、腸腔内のグルコースがGLP-1に関与している
・マルトース+アカルボースの経口投与後の血糖、GLP-1; GLP-1は著明に上昇
ミグリトール併用による上昇の方が大きい  → ミグリトールにα-GI以外の作用を疑う
・電気生理学的検討(hSGLT3を発現させた卵母細胞) ・・・ この前に十二指腸、空腸、回腸の各部位にSGLT3発現を確認(L細胞が多いとされる回腸での発現は他より弱い)
ミグリトールで、グルコース同様のNa+依存の脱分極がみられるも、アカルボースでは認められない
・マウス十二指腸の免疫染色(phospho-CaMK2)
十二指腸へのグルコース投与によりphospho-CaMK2陽性細胞増加、腹腔内投与ではみられない
phospho-CaMK2陽性細胞は、5-HT染色でも陽性が多い・・・クロム親和性細胞・・・L細胞ではなさそうである
マルトース+ミグリトール投与で、phospho-CaMK2陽性細胞増加
ミグリトール投与も、十二指腸のphospho-CaMK2陽性細胞増加(アカルボース投与ではみられない)
・ムスカリン受容体阻害薬アトロピン処理したマウスでは、スクロース+ミグリトール投与でのGLP-1上昇は著明に抑制
このGLP-1上昇への、迷走神経の関与を示唆

以上、GLP-1初期分泌にはSGLT1が、後期分泌にはGLUT2が関与している可能性、
ミグリトールが
①腸管5-HT陽性細胞をSGLT3を介して活性化(5-HT分泌)、これが迷走神経を刺激することでGLP-1分泌を増加させる可能性
②α-GIとして、L細胞に富む回腸への糖の増加によるGLP-1分泌を増加させる可能性  などを指摘している。

Distinct action of the alpha-glucosidase inhibitor miglitol on SGLT3 and GLP1 secretion.
<Abstract>
Oral ingestion of carbohydrate triggers glucagon-like peptide 1 (GLP1) secretion, but the molecular mechanism remains elusive. By measuring GLP1 concentrations in murine portal vein, we found that the ATP sensitive K+ (KATP) channel is not essential for glucose-induced GLP1 secretion from enteroendocrine L cells, while the sodium glucose transporter 1 (SGLT1) is required, at least in the early phase (5 min) of secretion. By contrast, co-administration of the α-glucosidase inhibitor (α-GI) miglitol plus maltose evoked late phase secretion in a glucose transporter 2 (GLUT2)-dependent manner. We found that GLP1 secretion induced by miglitol plus maltose was significantly higher than that by another α-GI, acarbose, plus maltose, despite the fact that acarbose inhibits maltase more potently than miglitol. Since miglitol activates sodium glucose transporter 3 (SGLT3), we compared the effects of miglitol on GLP1 secretion with those of acarbose, which failed to depolarize the Xenopus laevis oocytes expressing hSGLT3. Oral administration of miglitol activated duodenal enterochromaffin cells as assessed by immunostaining of phosphorylated calcium-calmodulin kinase 2 (phospho-CaMK2). In contrast, acarbose activated much fewer enteroendocrine cells, having only modest phospho-CaMK2 immunoreactivity. Single administration of miglitol triggered no GLP1 secretion, and GLP1 secretion by miglitol plus maltose was significantly attenuated by atropine pretreatment, suggesting regulation via vagal nerve. Thus, while α-GIs generally delay carbohydrate absorption and potentiate GLP1 secretion, miglitol also activates duodenal enterochromaffin (EC) cells, possibly via SGLT3, and potentiates GLP1 secretion through the parasympathetic nervous system.

 

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核遺伝子との相関を発見
(世界初;Diabetes Care)

 

3264変異遺伝子を発見
(Diabetes Care)

 

 

指尖外SMBGを世界で最初に提案

 

Suzuki Y. Painless blood sampling for self blood glucose measurement: Lancet 339巻: 816-817頁, 1992年

 

他、Diabetes Care 1998

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