糖尿病治療・Treatment  糖尿病専門医・名医の臨床tips

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GLP1受容体作動薬GLP-1 agonist

月経前食欲亢進を自覚し始めることもあります。
premenstrual syndrome (PMS)

糖尿病において肥満を改善する治療は、困難な治療が多く、従来の薬剤では、さほどの苦労をせずして、減量できる治療は少なかった。ところが、GLP1受容体作動薬の1週間製剤(商品名:ビデュリオン)の発売によって、気軽に、注射を受け入れ、減量と血糖コントロールを同時に行う治療スタイルが可能になった。
 また、一方、月経前症(premenstrual syndrome:PMS)より食欲調節の変化を来すことが知られている。PMSとは、月経開始の7から0日間に起こる:態度、身体的症状の集合体である。プロゲステロン欠乏、estrogen-progesterone不調和、水電解質の貯留などによるとされている。
 女性が月経前に空腹を感じ、食欲が亢進する事は、月経前食欲亢進現象として、知られている。
 GLP1受容体作動薬の食欲抑制作用が先に作動し、体重減少を来したが、その結果、体脂肪が減ってきたことの、後に、PMSを自覚しやすくなっている。この背景には、例えば、以下に示すような3つの可能性が考えられる。
 第1は、食欲中枢に対するGLP1受容体作動薬の抑制作用と、PMSで起こる食欲の促進作用が、拮抗するため、以前は、自覚していなかった食欲の促進作用を、より自覚しやすくなった可能性である。つまり、本症例が糖尿病になった背景には、PMSによる食欲亢進作用があり、多量栄養、炭水化物の過量摂取が血糖値をあげ、糖尿病を起こらしめていたが、患者本人には、その自覚がなかった。しかし、GLP1受容体作動薬の食欲抑制作用が加わったことにより、拮抗作用によって、PMSが潜在していた事を認識したという可能性である。
 第2は、体重が減少し、脂肪細胞が減ったことで、インスリン感受性が高まり、それが食欲中枢に作用し、PMSにおける食欲中枢を興奮せしめる状況を作りやすくした可能性である。
 第3は、排卵により黄体ホルモンの分泌が亢進し、それが脂肪細胞のアロマターゼに作用し、脂肪細胞を増殖させる機序が考えられていたが、GLP1受容体作動薬によって脂肪細胞の増殖は止められることで、脂肪を中心とした食欲制御機構(レプチン、アディポネクチンの分泌)に、従来とは異なる変調が起こった可能性である。
 PMSについては、いわゆる生理痛の痛みによって食欲が低下する場合もあり、うつ状態を伴ったりし、情緒不安定になりやすいという、中枢性の変調は、広く知られている事実であるが、ビデュリオンを投与後に、こうした変調を、自覚しやすくなったという報告は、筆者らの調査したところ、未だ、報告がないようである。今後、PMSについては、SGLT2阻害剤においても期待される現象であるので、繊細に外来での問診を行う必要があるようです。

 

25年ぶりのHbA1c最低記録的数値、達成。ビディリオン、おそるべし!!
GLP1受容体作動薬とSGLT2阻害剤は、ベストコンビネーション

 当院のビデュリオンは、日本で3本の指にはいる処方量です。累計では、ビデュリオンの発売から、トップだと考えられます。その過程によって、HbA1cは、おそるべく、下がっています。特に、ビデュリオンと、SGLT2阻害剤との併用では、現在(2014年、12月)では、ビデュリオンとSGLT2阻害剤との併用では、7割がたが、HbA1cは7%未満になっております。最高にHbA1cがさがっているのは、HbA1cが5.4%にまで、低下しています。また、初診時からの低下を計算すると、−1.9+−1.7% (mean +- SD) です。ビデュリオンを中止した患者さんでは、−0.6+−1.9% でした。SGLT2阻害剤とビデュリオンが、ぴったり適合すると、約1.2%さがっていることがわかります。SGLT2阻害剤を追加しないで、ビデュリオンだけで、SGLT2阻害剤を追加する必要がないとされている患者さんでも、やはり効いている患者さんが多く、HbA1cの低下度は、−2.1+−1.8%でした。ビデュリオンで、かなり、下がっているので、SGLT2阻害剤との併用については、様子をみています。ということで、ビデュリオンを始めた患者さんは、たとえ中断した患者さんでも、HbA1cはさがっているし、SGLT2阻害剤まで併用しなくても、2%の低下を示しています。SGLT2阻害剤を併用すれば、さらに、確実にHbA1cが2%前後、さがっていることがわかりました。(2014年12月のデータ集積から。)。この内容は、まだ、講演会や学会などでも、公表しておりませんが、院長が、これまで各地で講演してきた講演内容を裏付ける臨床データとなりました。

ビディリオンとSGLT2阻害剤で、バストのサイズがかわった。
やせる経験をした女性は、このコンビネーションがベスト。

女性にとっては痩せて「洋服が、全部、きれなくなった。」は魅力的な話だと思います。「ただバストサイズが小さくなるのは悲しいですが・・・」という患者さんの本音もありました。メリットもデメリットも入った話で私は印象的でした。

朝だけに治療を集中させるTips
MEDICAL

ビクトーザ、SGLT2阻害剤、アクトス、DPP4阻害剤など、1日、朝だけに治療を集中することができるようになりました。かつ、朝に、ランタス、あるいは、トレシーバも注射できれば、かなりの治療法が、朝だけの治療になります。つまり、他の時間帯では、糖尿病のことを気にしなくてはいいので、QOLは、高まり増す。ただ、SGLT2阻害剤も、GLP1受容体作動薬も、果物を食べやすくなります。ですから、夕食の後に、果物がでてくる食卓では、なかなか治療が成功しにくくなるようです。食欲の秋には、圧倒的に、HbA1cがあがっていました。これを、「フルーツ高血糖」と、院長は、呼んでいました。

GLP1受容体作動薬で、逆流性食道炎、食道狭窄を起こし得る
GLP1受容体作動薬と、逆流性食道炎との関連を示した日本で最初の論文です。

 GLP1受容体作動薬は、胃の運動を抑え、胃から小腸への排出速度を抑えます。しかし、その作用があまりに強すぎると、胃の中に食物が残留し、食道へと圧力がかかり、逆流性食道炎の原因を創ってしまうことがあります。特に、日本人は、ALDH2(アルデヒド脱水素酵素2型)というタイプの遺伝子多型をもつ人では、この傾向が強いとされており、食道癌の発生率も高いことが知られています(1)。こうした傾向が疑われる場合には、あらかじめ、PPI(プロトンポンプインヒビター)という胃酸を抑える薬剤との併用を、当院(鈴木吉彦医師)は、GLP1受容体作動薬の発売当初から、推奨してまいりました。その参考となる文献を、ごらんいただきたい場合には、ここをクリックしてみてください。(ここをクリック)。文献が、全て読めますので、ご参考になるかと考えます。

 

海外ではビクトーザ3mgを抗肥満治療に検討:でも、日本人の筆者の場合は、地獄でした。
MEDICAL

 私(HDCアトラスクリニック院長、鈴木吉彦医師)のHbA1cは、5.2%です。糖尿病とは全く縁がありません。血糖値は、食後でも140mg/dlを超えたことがありません。しかし、海外では、ビクトーザ3mgが、肥満治療薬として承認されようとしていることを、ポルトガル、リスボンで行われた欧州糖尿病学会で、講演を聴き、さっそく、そんな高用量が日本人で、注射できるものだろうか、との疑念をいだきました。ですが、あまりの高用量なので、いくら肥満があっても、それを患者さんに依頼し、注射していただくことには、医師としての、ためらいがありました。そこで、やむなく、自分で、ビクトーザを0.9mgをダイヤルを3回、回すことで、1回に2.7mgを、自分で注射することで、実験してみたのでした。

 また、その前にも、バイエッタの注射も行っておりますが、その結果についても、併記しております。いずれにしても、健常人が、GLP1受容体作動薬を注射することは、血糖コントロールというメリットがあるわけでもなく、単に、むかつきと、逆流性食道炎を起こし、時には、非常の事態が起こることがわかりました。

 こうした実験を行った背景には、ひとつの目的がありました。GLP1受容体作動薬は、若い女性の、「やせ薬」として普及する怖れがあったからなのです。なので、そうした健常人で、かつ、肥満の若い女性たちが、GLP1受容体作動薬を注射することの、デメリットを証明するという目的で、行った実験でした。結論として、糖尿病の患者さんでは、胃排出能が亢進している人が多いので、GLP1受容体作動薬は、よく効果を示します。ところが、胃の排出能が亢進していない健常人では、むやみに、胃排出能を抑制することで、逆流性食道炎が多発するだろうと、メリットは極めて少なく、食道炎痛という合併症をおこし、さして、体重減少もおこさず、PPIだけを服用せざるをえなくなり、と、デメリットのほうが多いということがわかりました。

 ここで、ダウンロードされる論文は、「GLP1受容体作動薬=ダイエット薬」という、糖尿病治療の本質を、よく理解していない美容外科や、一部の糖尿病外来の医師たちへのアラートをだす、という結果になったと考えます。(論文は、ここをクリック)。

 

GLP1受容体作動薬で、PPI(パリエット)やセルベックスを服用するべき頻度は?
MEDICAL

 ビクトーザか、バイエッタを注射しはじめた97名の糖尿病患者さんのうち、その57名に、ラベプラゾール(商品名:バリエット:提供:エーザイ)が必要で、さらに、それに追加して、テプレノン(商品名:セルベックス:提供:エーザイ)の内服を必要としました。また、それでも嘔気が治まらない場合には、メトクロプラミド(商品名:プリンペラン)の内服が必要とされました。

 当院(鈴木吉彦医師)の場合には、あらかじめ、逆流性食道炎をおこしやすい傾向をもった患者に対しては、ある程度、予防的に、これらの薬剤を併用しておいたので、比較的、導入が成功し、ビクトーザ発売当初、あるいは、バイエッタ発売当初は、日本国中から、糖尿病患者が、当院を受診しにきていただけるようになり、当初の処方量は、日本でダントツのトップでした。当時、アドバイスしていただいたノボノルディスク社や、ブリストルマイヤー社のMRさん、エーザイのMRさんには、深く感謝いたします。こうした経緯も、論文の中の一部に、記載しております(ここをクリックしてみてください。。文献がダウンロードできます。) 。もちろん、こうした発表は、その当時では、日本で最初の報告でしたから、様々な講演会などで引用されたようです。2015年の1月にも、小生(鈴木吉彦医師)は、このテーマについて、講演依頼をうけ、特に医師向けに講演をする予定です。

 

他のGLP1受容体作動薬からビデュリオン切り替え時における“QW-HbA1cフォーク現象”
日本で最初につくられた、GLP1受容体作動薬治療における、医学的「造語」です。

 

 日本でビデュリオンが発売されてから、その恩恵をうけている患者は、米国と比較すると、格段に少ない。その理由としては、いくつかの理由が考えられる。日本では、GLP1受容体作動薬として、ビクトーザの、最大用量0.9mg,が発売が最初だった事で、RHGT (Rebound Hyperglycemia caused by GLP1 Tachyphylaxis)が、高頻度に起こり、糖尿病専門医らのGLP1受容体作動薬に対する期待が大きく縮小した事が、最大の理由と考えられる。
 また、実際、ビデュリオンを処方する際には、先行する症例が、バイエッタやビクトーザを使用していることが多く、その切り替えには、約8週間前後の、GLP1濃度が低い時期があり、その時期に、多くの症例がHbA1cの上昇を経験しなくてはいけなくなる。その事が、臨床医にとっては、約2ヶ月間の血糖コントロール悪化を許容する事になるため、あらかじめ、このHbA1cが、一度は上がるが、8週間から12週間をすぎると、HbA1cが下がってくること自体を、ひとつの現象用語として理解しておかないと、ビデュリオンの処方は増えない事が想定される。
 このため、鈴木吉彦医師らは、ビデュリオンを処方した患者の過去記録を分析し、その中で、一過性のHbA1cの高値を示し、その後、HbA1cが低下していく、曲線を描くことが分かった。この曲線の曲がりかたは、野球の投球法で例えると、フォークボールのような形である。この形を、鈴木吉彦医師らは、「QWフォーク」と呼ぶ呼び方の「仮称」を考えてみた。QWは、1週間製剤のGLP1受容体作動薬に認められるため、1週間に1回のQWという2語を用いた。フォークは、野球のフォークボールをイメージした名称であり、一度、HbA1cは上がるが、その後、打手の手前で落ちてくるようなフォークボールを連想して命名した現象名である。
 具体的には、他のGLP1受容体作動薬(バイエッタ、ビクトーザ、リキスミアなど)あるいは、DPP4阻害剤やBOT(Basal oral supported Therapy)の治療からのビデュリオン治療への切り替えには、このようなHbA1cの曲線カーブが認められやすかった。
 こうした現象を、あえて、糖尿病専門医のみならず、一般開業医あるいは、一週間製剤をうける糖尿病患者に広く知らしめるには、できるだけ親しみやすい用語が必要と考えられる。これまで、GLP1受容体作動薬について、こうした現象を、シンプルな概念用語化する試みはなされたことはない。しかし、今後、GLP1受容体作動薬の一週間製剤が普及することにより、こうした試みは、さらに重要になるのではないか、と鈴木吉彦医師は考えた。特にビデュリオンの場合、バイエッタからの切り替えでは、GLP1の血中濃度がバイエッタの時期に戻ることが8週間かかるという事実だけした医師に伝えられていないが、それが、どういう形でHbA1cに反映されるかについては、企業側から医師へと十分に伝達されておらず、情報提供されていないようである。したがって、今後、もし、QWフォークという用語が普及することによって、このHbA1cカーブの特性への理解が普及することになれば、今後、GLP1受容体作動薬の一週間製剤の市場が確実に増えることが期待されるため、あえて、我々は、このQWフォークという造語の必要性を考えてみた。

参考文献
Rp:

  1. Shue Meguro,,, and Suzuki Y. Basal supported Oral therapy counteracts Rebound Hyperglycemia caused by GLP1-Tachyphylaxis. 2014 (published)
  2. PDFのダウンロードは、ここをクリック。

GLP1受容体作動薬を始めた後、喘息が起こってきたら、要注意です。
Athma caused by GLP1 agonist

 当院(HDCアトラスクリニック)では、エクセナチド服用した30名のうち、ここにしめす患者さんを含め、2名に、喘息発作が誘発されていました。逆流性食道炎に喘息を伴うことは知られています。ですが、日本で最初に、それを、糖尿病の治療薬との因果関係として、報告したのは、私たちの論文が最初です。もし、バイエッタ、リキスミア、ビクトーザ、ビデュリオンなどを開始した後、喘息が起こるようであれば、この論文をダウンロードして、内容を読んでみて、主治医と、ご相談されてみてください。なかなか、患者さんから、主治医に、「先生の治療は、少し、おかしいのではないでしょうか?」とは、話にくいものです。ですが、こういう、しっかりした論文があれば、そういうことを言われた医師たちは不愉快な思いはしないでしょう。逆に、その医師は、GLP1受容体作動薬について、より造詣を深めることになると考えます。PDFは無料ダウンロードできますので、ここをクリックしてみてください。

 

糖尿病網膜症が改善した一例
MEDICAL

症例1:58歳、女性。
他院でHbA1cが9%から8.5%。黄斑部周囲に出血と白斑があり、入院してインスリン療法を勧められていたが、それを拒否しHDCアトラスクリニックへ来院。初診時のHbA1cは8.5%。インクレチン療法(リラグルチドやエクセナチドなど)を中心に、HbA1cをさげ、1年かけてHbA1cは6%周辺にまで改善。2011年9月にはHbA1cは5.9%まで低下した。眼底出血は黄斑部周囲からは消失したが、一部、新しい眼底出血像ができたが、それも、2011年10月以降は、経過と友に消失してきている。

 現在はエクセナチドを使用しているが、それでも体重が増加するため、患者の希望によりメトホルミン療法を加え、食欲抑制作用を増量している。なお、本症例は肝機能障害が劇的に改善し、顕著な脂肪肝は軽度な脂肪肝になり、AST,ALTの値は、正常値の2倍以上だった(初診時は、AST53, ALT78,単位:IU/リットル/37℃以下省略)。アマリール6mg、シタグリプチン、メトホルミンの組み合わせでは体重が増えて、最高増悪期はAST176,ALT117だった。GLP1受容体作動薬導入前)だった。しかし、リラグルチドを導入後は低下しはじめ、その後、エクセナチド導入後はさらに低下し、体重も減少し、ほぼ正常範囲(2011年9月ではAST42,ALT40)になった症例でもあった。

 

ビデュリオン(1週間製剤のGLP1受容体作動薬)と、リキスミア(1日製剤のGLP1受容体作動薬)の違い
MBydurion and lyzumia

BOT、すなわち、basal oral supported therapyを、行っている患者であれば、もともと、就寝前にランタスを注射しているケースが多いはずです。そのため、就寝前のランタスに、朝にリキスミアを追加する、というのは、きわめて、すごい簡単に行える治療です。他の血糖降下剤を整理する必要はありますが、朝の注射も自宅で注射し、就寝前の注射も自宅で、できますので、患者さんは、注射器を、外出時にもちあるく必要がありません。ですから、リキスミアとランタスとの併用は、比較的、優しく、糖尿病専門医でなくても、一般内科医師でも、すぐに、処方できる処方ではないか、と考えます。これに対して、ビデュリオンのような週1回製剤は、うまくいった時には、とても、患者によろこばれます。しかし、誰もが、確実に血糖コントロールが成功するとは、限りません。18週間、待っていても、HbA1cが、全く下がらないというケースも、私は経験しています。そうした患者さんは、週に1回から、なかなか、1日1回の注射に戻るというのは、難しいのですが、そこは、しっかりと、ビデュリオンを始める前に、患者さんに、説得しておく必要があります。いずれにしても、ビデュリオンは、インスリン分泌が十分にあり、食事や運動療法がしっかり行えていないと、なかなか、成功しにくい場合があります。ですから、あらかじめ、インスリンが必要だった患者さんにおいては、まず、基礎インスリンをランタスで、就寝前に注射しておいて、空腹時血糖値をさげておいて、リキスミアでは、1日の食後高血糖を抑制する、というように、明確に目的をわけておいたほうが、血糖コントロールの術としては、やさしい治療法と言えるでしょう。

 

内容を閲覧するためには、ここをクリックして、PowerPointファイルで、ご覧下さい。

HbA1c-GWフォークのイメージ図
MEDICAL

 バイエッタからビデュリオンへの切り替えをする時に、一過性にHbA1cがあがり、8週間後に、HbA1cが、さがりますが、それをイメージとしてホウゲンしたのが、次の図です。私(鈴木吉彦医師)が、講演会で、話をする時には、よくこの図を用いて説明いたします。

 

ビクトーザとSU剤の併用だけでは、Reboundが起こります。
MEDICAL

 ビクトーザでは、一過性にHbA1cが下がるのですが、SU剤を追加すると、反跳現象が起こりやすいので、RHGT (Rebound Hyperglycemia caused by GLP1 tachyphylaxis)を命名しました。私(鈴木吉彦医師)が作った造語です。そのイメージを作成しましたので、参照されてください。特に、ビクトーザ単独だけでは、長く使っていると、就寝前に、GLP1受容体作動薬作用が低下されてしまうため、就寝前に、食欲低下作用が衰えてしまうことが多いのです。そうすると、就寝前に、異様な空腹感に襲われ、ついつい寝る前に食べてしまうという患者さんは、少なくないのです。そこに、さらに、SU剤を追加すると、なおさら、空腹感が強くなり、リバウンドが悪化してしまう場合があるのです。結局、ビクトーザとSU剤との併用は、HbA1cが低下しても、反跳現象で、HbA1cが上がってしまうことがありました。2014年になり、ビクトーザは、SU剤以外の薬剤とも併用できるようになりましたので、こうしたRHGTは、かなり低下してきましたが、うっかりすると、起こしてしまいやすいのです。その為にも、RHGTという用語は、残しておいておいたほうがよいでしょう。

 

 

 

 

 

GLP1受容体作動薬で、食欲中枢に作用することの表現をどう表現するか?
How to express the effect of appetie loss caused by GLP1 agonist

 GLP1受容体作動薬を注射すると、食欲中枢に強く作用することがあります。その作用は、食欲がなくなれる自分を見つける、という作用を期待してのことです。これまでは、暴飲暴食で困っていたが、GLP1受容体作動薬を注射すると、知らないうちに、腹八分目で、食事を残してしまう自分を発見できることができます。それを、私は、患者さんには、「自分の知らない自分」を見つけることができますよ、という言葉を使い理解していただいています。本来、食いしん坊の自分が、そうでない自分と対話することで、糖尿病治療に対して真摯に迎えることができるのです。

 

バイエッタ と ビデュリオン との違い
MEDICAL

 

 バイエッタは、食欲抑制は一過性であります。4から6時間で効果が効いてきます。しかし、1日は持続しません。ですから、朝と夕方に注射します。ですから、昼などには、作用が切れます。よって、バイエッタは、食欲を落としたい時に、自由に落とせて、計画的に食欲をコントロールできるというメリットがあります。これに対して、ビデュリオンは、いつ食欲を抑制するかは関係なく、いつでも抑制できて、ついつい食べてしまいやすい自分を抑えてしまうようになります。もちろん、注射の回数を1週間に1回に減らすという効果もありますから、患者さんのQOLを大きく高めることになります。

 

 

 

                         

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核遺伝子との相関を発見
(世界初;Diabetes Care)

 

3264変異遺伝子を発見
(Diabetes Care)

 

 

指尖外SMBGを世界で最初に提案

 

Suzuki Y. Painless blood sampling for self blood glucose measurement: Lancet 339巻: 816-817頁, 1992年

 

他、Diabetes Care 1998

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