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SGLT2阻害剤SGLT-2 inhibitor

ルセオグリフロジンの薬疹がダパグリフロリジンへ切り替え後、改善した糖尿病の一症例(2015年3月,発表予定)
A case of Diabetes who experienced improvement of Skin Complication after the change from Luseogliflozin to Dapagliflozin

 SGLT2阻害剤がSCを起こしやすい薬剤である事実は海外では注目されていなかった。日本で行われた治験段階においてもSCが起こりやすい頻度は、0.8から2.9%の間であり、重篤例が多いことは発売前には予測されていなかった1,2,3, 4)。治験を元にしたSGLT2阻害剤、4製剤のSC頻度を比較すると、イプラフロリジンが2.9%、トホグリフロジンが1.5%、ダパグリフロリジンが1.2%、ルセオグリフロジンが0.8%の順だった。そのため、本症例はアトピー性皮膚炎を有していた事から、SCが最も発症しにくいと考えられたルセオフロリジンから処方を開始した。しかし、当初の予測とは反対に、ルセオフロリジンで薬疹を発症し、ダパグリフロジンに切り替える事で、その事象が消えた。

ルセオフロリジンとダパグリフロジンは構造体として似ているが、一部の構造の違いがSC発症の引き金の違いになっている可能性は否定できない。本症例はカナグリフロジンを1年間、治験の薬剤として服用していた既往もある事から、ダパグリフロジンやカナグリフロジンには反応せず、ルセオフロリジンあるいはその代謝産物だけに反応するアレルギー反応がSCの原因であったと考えるのが自然である。患者さんの背景には、基礎にアトピー性皮膚炎があるため、なにかしらの特定物質だけにアレルギー反応を惹起しうる体質を有しやすい背景があることは不思議ではない。
 興味深いのは、発汗が多い部位に薬疹が発現しやすかった事象である。腹部、両側前腕外側部など、サウナに入ると汗が貯まりやすい部位に、薬疹が起こり掻痒感も一致して起こっていた。これは、ルセオフロリジンのほうが、発汗によって皮膚表面にルセオフロリジン自体か、その代謝産物が流出し皮膚表面に停滞しやすく、ダパグリフロジンやカナグリフロジンは、そうした性質に乏しい製剤間の違いを有している可能性がある。我々が経験したイプラフロリジンやダパグリフロジン、トホグリフロジンなどによっておこった糖尿病患者におけるSCには同様の傾向は認められていない(unpublished data)。一方、コリン作動性蕁麻疹の体質を持つ患者では、発汗などに反応しやすく、未知の血清因子などに反応しやすい事も知られている5)。よってSGLT2阻害剤の製剤間差を議論する研究において、こうした「発汗と薬疹」との関係は、今後、興味あるテーマになりうる。
  本患者さんでは薬疹がでた段階で、薬疹の悪化が心配になり飲酒を止めていた。飲酒は炎症部位を悪化させるため、禁酒した事がSCの改善に繋がった可能性は高い6)。元々の過飲酒傾向が、既往にもあるように中性脂肪を高め、急性膵炎を起こし、糖尿病の原因にもなり、アトピーの原因にもなっていた7)。ルセオフロリジンからダパグリフロジンに切り替えた時期に禁酒をした事と合致し、危険因子が消えて、ダパグリフロジンに切り替えた時に発疹が回復してきた現象に見えた可能性も否定できない。よって今後、SGLT2阻害剤の切り替えを行う場合、飲酒傾向がどう変化したかなどの注意深い観察も必要である。

結論:SGLT2阻害剤は日本人ではSCを起こしやすい薬剤である。その中でも治験結果が提示された段階では、ルセオフロリジンが最もSCの発生頻度が少ないと考えられる。しかし、本症例のように、ルセオフロリジンでSCが現れ、ダパグリフロジンやカナグリフロジンでは現れないという症例もいることは、これまでに報告がない。したがって製薬メーカーが自主的に行った治験報告に全てを依存する事なく、医師らが共同で市販後調査を行い、原因追及していく方策をとるべき事が肝要であると考えた。

 

考察

1)大正富山医薬品株式会社、ノバルティスファーマ株式会社: 医薬品インタビューフォーム,ルセフィ2.5mg, ルセフィ5mg(2014年8月改訂、第3版)
2)アストラゼネカ株式会社,小野薬品工業株式会社:医薬品インタビューフォーム,フォシーガ5mg,10mg(2014年改訂、第2版)
3)アステラス製薬株式会社、寿製薬株式会社、 MSD株式会社:医薬品インタビューフォーム,スーグラ25mg スーグラ50mg(2104年4月改訂)
4)サノフィ株式会社、興和創薬株式会社: 医薬品インタビューフォーム,アプルウェイ錠20mg,デベルザ錠20mg(2014年5月改訂、第2版)
5)Kim JE1, Jung KH, Cho HH, Kang H, Park YM, Park HJ, Lee JY.The significance of hypersensitivity to autologous sweat and serum in cholinergic urticaria: cholinergic urticaria may have different subtypes. Int J Dermatol. 29. 2014 doi: 10.1111/ijd.12549. [Epub ahead of print]
6)Sugino M, Todo H, Sugibayashi K. Skin permeation and transdermal delivery systems of drugs: history to overcome barrier function in the stratum corneum. Yakugaku Zasshi. 129:1453-8, 2009
7)Linneberg A1, Hertzum I, Husemoen LL, Johansen N, Jørgensen T.Association between alcohol consumption and aeroallergen sensitization in Danish adults. Clin Exp Allergy. 36:714-21, 2006

 

(Abstract)

 

Skin complication (hereinafter referred to as SC) has been controversial issue for treatment of SGLT2i (sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor). Among the out-patients of HDC Atlas clinic, we experienced a patient who suffered from SC 10 days after taking luseogliflozin. He had an unique history which might give a hint to solve why SC is so often accompanied among certain individuals.
  36 y/o. male. SC appeared on the skin around belly and forearm. It gets worsened onto the skin-surface where he sweats in sauna. Because the patient strongly wished to continue SGLT2 medication, luseogliflozin was switched to dapagliflozin. And he stopped to drink alcohol. Soon after the switch and temperance, the eruption relieved surprisingly. Although the true mechanism is unknown, association of cholinergic urticaria with sweat is recently reported. In addition, association between alcohol consumption and allergy sensitization is also reported. Therefore, we speculate that not only the different characteristics of SGLT2 inhibitors but also other environmental factors such as temperance and change of sweating condition could be synergistically causative factors.

  In conclusion, this is the first report in literature, in terms of that switching of SGLT2 inhibitor from luseogliflozin to depagliflozin happens to be beneficial.

 

FIXED-2015, Berlinにて発表予定。予備的プログラムはここをクリック。

 

 

スーグラとフォシーガに、皮膚障害において交差反応を示した症例。(2015年3月、発表予定)
A Case of Diabetes who experienced Cross-sensitization of Skin complication between Ipragliflozin and Dapagliflozin

 

 Skin complications, like eruption and/or itching, has become controversial for treating diabetes in Japanese, because summary report of adverse effect due to ipragliflozin, one of SGLT2i (sodium-glucose transporter 2 inhibitors), presented unexpectedly high number of patients who experienced various skin complications. Accordingly, Japan Diabetes Society published recommendation in June 2014 [1]. When the documentations of various SGLT2i’s records are compared, the incidence regarding skin complication is the most high in studies of ipragliflozine. According to pre-release drug informations of ipragliflozin and depagliflozin, the frequency of skin complication with ipragliflozin is 2.9% (n=48, among 1669 subjects), verses, that with dapagliflozin is 1.2% (n=12, among 1012 subjects). Ipragliflozin can be calculated over two-fold higher than dapagliflozin, as having a characteristic prone to skin disorders [2].
   We encountered a patient who suffered from eruption after taking ipragliflozin and thereafter also with dapagliflozin. 47 y/o. male. During the ages from 44 to 45 y/o, he first experienced to take tohogliflozin as a subject of clinical trial. He did not notice any adverse effect during the clinical trial period.
   Recently, his social circumstances have changed. He began to drink alcohol socially. Since April of 2014, he started to receive SGLT2i therapy, first taking ipragliflozin. He had beneficial effect on HbA1c and weigh loss. However, after 35 days of taking ipragliflozin, eruption appeared on skin of various parts of the body, such as leg, crotch, forearm and face. Therefore, he changed SGLT2i from ipragliflozin to dapagliflozin, based on expectation that dapagliflozin is more safe than ipragliflozin.
  As expected, most of the eruptions disappeared within two weeks. However, one week after the recovery, that is, three weeks after the switching from ipragliflozin to dapagliflozin, he noticed the recurrence of eruption on face accompanied by strong itching (Fig.1-a). Eruption around cheek impaired his quality of life. He had no choice but to abandon SGLT2i treatment. It has become unforeseen circumstances. After the withdrawal, the eruption disappeared completely and itching was gone (Fig.1-b).
  The pathogenesis of SGLT2i on skin has not been clarified. However, ipragliflozin and dapagliflozin have molecular mimicry. Therefore, the similarity might contribute to allergic sensitization. In this case, we speculate that a cross-sensitization between ipragliflozin and depagliflozin must be a complicating factor. On the barrier of fragile skin surface, built by ipragliflozin, dapagliflozin might have made the condition worse, which leads to the recurrence of complications. In addition, life style change, especially drinking alcohol, might have been another complicating factor, because there is an association between alcohol consumption and allergy sensitization and because alcohol consumption weakens the barrier of skin surface [3,4]. Further investigations are needed to gain a more complete understanding of this important topic.
  In conclusion, this is the first report, in the sense that it demonstrate that dapagliflozin could trigger the recurrence of skin complication caused by ipragliflozin. Physicians need to know in advance, that such cross-sensitization might occur in SGLT2i therapy.

(/479 words)

 

References

[1] Japan Diabetes Society: Recommendation from "Committee on the proper use of SGLT2 inhibitors" (in Japanese) http://www.jds.or.jp/modules/important/index.php?page=article&storyid=48
[2] Interview Form of ipragliflozin . http://www.info.pmda.go.jp/go/interview/1/800126_3969018F1022_1_1F
2014. p73 (in Japanese)
[3]Linneberg A1, Hertzum I, Husemoen LL, Johansen N, Jørgensen T.Association between alcohol consumption and aeroallergen sensitization in Danish adults. Clin Exp Allergy. 2006; 36:714-21.
[4] Sugino M, Todo H, Sugibayashi K. Skin permeation and transdermal delivery systems of drugs: history to overcome barrier function in the stratum corneum.Yakugaku Zasshi. 2009;129:1453-8.

 

FIXED-2015, Berlinにて発表予定。予備的プログラムはここをクリック。


 

糖尿病の患者は、いつも、食欲の秋なんです。先生。。
なるほど。

 

「食欲の秋がおわったら、食事を注意してください。」と、話をすると、「糖尿病の患者は、いつも、食欲の秋なんです。」という返事が戻ってくる。ところが、12月初めになってHbA1cがさがってきました。これも、忘年会などが始まる前の、瞬間風速かもしれません。いずれにしても、冬でも秋と同様に血糖コントロールが悪化するのかと心配していましたが、12月初めは、血糖値が下がってきている患者さんが増えました。「いつも食欲の秋なんです。」と言われると、やっぱり、SGLT2阻害剤だけでは、血糖コントロールは難しそうです。DPP4阻害剤、GLP1受容体作動薬との併用が必須だと考えられます。

 

 

SGLT2阻害剤を服用している人は風邪をひきやすい? ひきにくい?
予想もしなかった、SGLT2阻害剤と、風邪との関係。

 

SGLT2阻害剤ー>口渇ー>のどの痛み、炎症ー>風邪ひきやすい。というタイプが11月に急に増えました。なので、加湿器をお勧めしました。すると、SGLT2阻害剤を服用することで注意して、余計に水分を摂取し、それにより風邪をひきにくくなったようです。こういう微妙な外来でのアドバイスが、全く、風邪という病気に対して影響を及ぼすとは、SGLT2阻害剤の処方を始めた時には、思いつかなかった現象でした。
 

 

SGLT2阻害剤は体重が減るので、体重計にのるほど、安心して、過食をしやすくなる。
under construction

  

SGLT2阻害剤を服用すると、体重が減ります。体重計にのって、体重が減ったことを知ると、過食になりがちです。逆に、体重計に乗らないほうが、油断せずに、血糖コントロールが改善し、体重減少も維持できることが多いようです。これまで、糖尿病は自己管理が大切で、毎日、体重計にのることが大切とされていましたが、しかし、SGLT2阻害剤を服用している患者さんについては、それは、必ずしも、当てはまらないようです。

 

空腹時血糖値が安定していると、食後高血糖が心配になる。食後高血糖を放置する事のほうが、良くない。

 

  SGLT2阻害剤では、空腹時血糖値が安定するので、心配になるのは、食後高血糖が気になってきます。逆に、食後高血糖を放置すると、なかなか、HbA1cが、下がらなくなるようです。ですから、SGLT2阻害剤と併用して、改善しやすいのは、αグルコシダーゼ阻害剤とか、グリニド製剤などの、食後高血糖を抑える製剤が望ましいということになります。

 

 

SGLT2阻害剤を服用していると、αグルコシダーゼ阻害剤の副作用(放屁)が、気にならなくなります。
synergistic effect of SGLT2 inhibitor and alpha-glucosidase inhibitor

 

SGLT2阻害剤を服用していると、脱水にならないようにと、沢山の水分をとるようになります。そのため、トイレに頻繁にいくようになります。また、一方で、αグルコシダーゼ阻害剤は、日本人では、よく処方されていた薬剤ですが、「放屁」が多いことが最大のネックだと考えられていました。しかし、上記のように、SGLT2阻害剤とαグルコシダーゼ阻害剤とは、相乗効果を期待されやすく、相性がいいのです。興味深いことに、SGLT2阻害剤の頻尿によって、トイレにいく回数が増えると、トイレにいって、放屁をしてしまえば、さほど放屁が気にならなくなります。すなわち、αグルコシダーゼ阻害剤の服用が、より簡便になり、受け入れやすくなるということです。

 

ですから、SGLT2阻害剤とαグルコシダーゼ阻害剤、特に、セイブルは処方しやすく組み合わせとなります。

 

また、SGLT2阻害剤は脱水により便秘になりやすいことも知られています。ですから、セイブルのように、やや軟便にしてくれる薬剤は、便秘の解消にも、繋がり、その意味でも、相性がよい組み会わせとなります。

 

2015年、7月、猛暑のシーズンに血糖コントロールが悪化している理由

以下のような理由が考えられます。特に、SGLT2阻害剤を服用している患者さんに、こうした傾向が認められやすいという印象をうけます。どうしてもビールが好きになったり、アイスクリームを食べたくなります。暑くて外出はできません。外出して、汗をかきすぎると、血液が濃縮しやすく、高血糖になりやすいようです。利尿剤こそ、併用していませんが、SGLT2阻害剤と利尿剤と併用している時と同じく、SGLT2阻害剤と異常な発汗には、要注意です。

 

 

夜間頻尿は、心配するほどの頻度ではありません。高血糖による多尿が改善されて、それによって、高血糖による多尿が改善して、SGLT2阻害剤による多尿に、とりかわったと考えれば大丈夫です。

糖尿病学会、東北地方会、抄録、2014

 

 

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核遺伝子との相関を発見
(世界初;Diabetes Care)

 

3264変異遺伝子を発見
(Diabetes Care)

 

 

指尖外SMBGを世界で最初に提案

 

Suzuki Y. Painless blood sampling for self blood glucose measurement: Lancet 339巻: 816-817頁, 1992年

 

他、Diabetes Care 1998

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