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インスリン製剤insulin therapy

BOT治療とDPP4阻害剤との併用は、GLP1受容体作動薬の反跳現象を押さえ込むことができた。

Basal-Supported Oral Therapy with Sitagliptin Counteracts Rebound Hyperglycemia Caused by GLP-1 Tachyphylaxis

 

BOT(basal oral supported therapy)とDPP4阻害剤との併用は、ビクトーザとSU剤で、おこる反跳現象を抑えることができた、ことを証明した論文。ただし、この論文を執筆した当時は、ビクトーザは、SU剤としか併用できなかったので、こうした反跳現象が頻発していたが、最近、ビクトーザは、他の2型糖尿病薬剤との併用も可能になった。そのため、こうしたGLP1受容体作動薬の作用が弱まることによる反跳現象(RHGT: Rebound hyperglycemia caused by GLP-1 tachyphylaxis)を、押さえ込む手段と言えることを証明した。

このRHGTという用語を作ったという意味においては、世界で最初の提案をしたことになる。

 

Basal-Supported Oral Therapy with Sitagliptin Counteracts Rebound Hyperglycemia Caused by GLP-1 Tachyphylaxis.
Meguro S, Kawai T, Matsuhashi T, Sano M, Fukuda K, Itoh H, Suzuki Y.

nternational Journal of Endocrinology
Volume 2014 (2014), Article ID 927317, 5 pages

 

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RHGT (Rebound Hyperglycemia caused by GLP1 Tachyphylaxis)という用語を作成した背景 

その理由を解説してます。ーー>ここをクリックしてください。PowerPointファイルがダウンロードできます

 

空腹時血糖値を下げる意義:患者さん主導でインスリンを調整するとインスリン量は増えやすい。
Atlas Study についての解説。

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糖尿病治療の目標である合併症の発症・進展抑制のためには質の良い血糖コントロールが必要ですが、その為には食後血糖値のみならず空腹時血糖値も改善することが不可欠です。

そして、その空腹時血糖値を改善する糖尿病治療薬は様々ありますが、やはり基礎インスリンがもっとも効果的な薬剤であることは間違いありません。しかし、現状では十分に基礎インスリンが投与されず、空腹時血糖値が改善されていないケースも少なくありません。

そこで基礎インスリン増量による空腹時血糖値是正の意義について述べたいと思います。

 

ーー省略 ーーーー

 

基礎インスリンで空腹時血糖値を効果的かつ安全に是正するためには、どのようなことに留意すべきでしょうか。

私は、基礎インスリンと言えども、用量調節性の高さが重要と考えます。

インスリン導入においては比較的短期間で増量を繰り返し、患者さん個々に応じた維持量を設定する必要があります。その為には、増量すれば翌日は効果判定でき、低血糖など問題が生じた際に減量すれば速やかに効果が減弱する、といったプロファイルが基礎インスリンに求められます。維持期においても同様であり、患者さんの生活スタイルの急な変化やシックデイなど基礎インスリンの早急な用量調節が求められることは少なくありません。

一般的に薬剤は効果持続時間が長ければ長いほど定常状態、言い換えれば効果判定まで期間は長くなります。また、半減期も長くなるため、減量を試みても直ぐに効果の減弱は期待できません。これは基礎インスリンにおいても同様です。

42時間以上効果が持続するデグルデクに比べ、24時間前後の効果持続時間を有するグラルギンは、より柔軟な用量調節性を有しているため、1日1回投与の基礎インスリンとして、メディカルニーズに合致するものを考えられます。

 

ーー 省略 ーーー

 

ATLASは日本を含むアジア地域の2型糖尿病患者さんを対象に、「患者主導による用量調節」または「医師主導による用量調節」を実施したときのグラルギンの有効性を比較検討したものです。 主要評価項目はHbA1cの低下度ですが、その他に患者満足度についても評価を行っています。

 

グラルギンの投与量は開始時は両群とも1日約8単位で差はありませんでしたが、終了時には患者主導群28.9単位、医師主導群22.2単位まで増量され、両群間で有意差がありました。 この差が、先ほどの両群間におけるHbA1cの有意な差につながっていると思われます。

では何故、このように両群間で増量幅に差が生じたのでしょうか?

 

このpowerpointにあるグラフは両群のグラルギン投与量と空腹時血糖値の推移を表しています。

ご覧いただく通り、医師主導群に比べ、患者主導群の方が短期間で増量が行われ、そのまま、その差が縮まることなく、最終的に約7単位の投与量の差となっています。 試験デザインのところで触れましたが、両群の介入の差は用量調節のスパンです。医師主導群は短くても1週毎、長ければ4週毎の用量調節となっている一方、患者主導群では3日毎に被験者自らが用量調節を行っている点です。これが、ご覧の結果につながっているのだと考えられます。

そして、この3日毎の用量調節はランタスだからこそ可能な調節アルゴリズムでもあります。1日1回投与で24時間以上の効果を有しないということが、用量調節の柔軟性を生み、結果的に積極的かつ安全な用量調節につながるのだと言えると思います。

 

C.O.I. = このPPTは、サノフィ社から作成支援を得ております。

 

低血糖を予防するための「配分食」の意義
allocated food to prevent hypoglycemia

配分食という概念は、いぜんから、提唱させていただきました。この用語、そのものは、私が、考えた造語です。糖尿病の食事は、健康食と同じで、何でも食べられるというのが、自由なのですが、1日の総エネルギーだけは、同じにしていることが条件です。1日のエネルギーは、一定にしたままで、食事を、主食と、間食とにわけるというのが、考え方です。もともと、この発想は、糖尿病の食事療法の教科書である、食品交換表にも、記載されております。しかし、あまり普及しておりませんでした。一般の糖尿病専門医は、間食は禁止、と、一喝されることが多いですが、今回の講演では、そうではなくて、間食を、配分食という概念で応用すれば、糖尿病治療において、きわめて有効な治療法のTipsのひとつになりえることを、お話いたします。

 

内容を閲覧するためには、ここをクリックして、PowerPointファイルで、ご覧下さい。

 

頻回インスリン注射療法の弊害。それを解決するBOT+DPP4阻害剤・GLP1受容体作動薬の治療。
MEDICAL

基礎インスリンや追加インスリンの、特徴差別化について、お話いたします。近年、BOTの発展により、基礎インスリンを中心にした治療が主流となりつつあります。そして、リキスミアのようなGLP1受容体作動薬の登場によって、食後高血糖は、GLP-1治療によって、押さえ込み、夜間高血糖は、就寝前ランタスの治療によって、押さえ込むという治療のほうが、主流となってきました。

 

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インスリン注射は、もはや、古い治療法。新しい治療法は、低血糖を起こさない治療の組み合わせ。


 私の外来ではすでにインスリン注射療法を行っている患者さんより、GLP-1注射薬を使っている患者さんの方が多くなりました。処方数もGLP-1の発売開始から数ヶ月後にはGLP-1がインスリンを上回りました。
 この傾向はこれからも世界中強まっています。特に最新治療が成功するためには、原因をしっかり見つける能力が必要です。本当に2型糖尿病なのか、他に原因はないか、自分の膵臓からインスリンが分泌されているか、を知ることはが大切です。私の外来では、GLP-1注射薬を開始する前に、血液中の Cペプチド値を測定しています。
 
(脚注)インスリンからGLP-1の注射への切り替えを考えられておられる患者さんへ
 
私の外来では、GLP-1注射薬の利用者はインスリン注射から切り替える患者さんが圧倒的です。9割以上を占めます。その場合Cペプチド値は低いけれどもGLP-1注射薬は成功したり、高いけれども切り替えられずインスリン治療に戻らざるをえなかった患者さんもいます。Cペプチド値が、0.5以下になるとなかなか切り替えには成功しにくいようです。逆に1以上になると成功する確率は高まります。その間の数値の場合には、切り替えをしてみないとわからない、というのが現状です。
 もしインスリン治療を受けている方が本書を読まれているのであれば、担当主治医にぜひGLP-1注射薬に切り替えることができるかどうかを質問することをお勧めします。
 もし、上手くGLP1注射薬の導入が成功すれば、「低血糖」という3文字を、自分のこれからの人生の中から、末梢することができるのです。これは、楽しい人生を設計する上で、そして、人として希望をもっていきていくために、とても大きな「励み」になるはずですから。


(注):Cペプチド値・インスリンと同程度の割合で血液中に分泌され、ほとんど分解されないまま血液中を循環し、尿とともに排出される物質のこと。血中や尿中のCペプチドの値を測定すると、インスリンがどの程度膵臓から分泌されているのかが把握できる。

 

低血糖を引き金にした、悪循環。
MEDICAL

 頻回インスリン療法を、2型糖尿病に頻繁に処方すると、インスリン抵抗性を強くして、効かなくなってしまいます。低血糖が怖がって、糖質などを余分にとるようになります。糖質をとると高血糖になり、さらに、インスリン補充が必要になるでしょう。それによって、必要なインスリンの必要量が増えてしまう状況が生まれます。しかし、インスリン必要量が増えると、さらに、インスリン抵抗性が強まり、かつ、低血糖を起こしやすくなります。こうして、低血糖を中心にした、悪循環が始まり、結局、大量のインスリン注射をしていても、血糖コントロールは上手くいかず、HbA1cが、あがりつづけていくという自体は少なくはありません。こうして、どうしても血糖値が下がらないという患者さんが増えます。

 かつては、こうした糖尿病臨床医なら、すぐ分かるような当然の理論を、製薬メーカーが、押し曲げていた時代もありました。食後高血糖が糖毒性を惹起し、心血管イベントの原因になるから、という理由だけで、2型糖尿病患者さんたちに、頻回インスリン療法を積極的に勧めている医師が、沢山、いました。沢山の、大学教授たちは、多くの製薬メーカーのスポンサーを得て、頻回インスリン療法を勧めていましたが、今では、そうした考え方は、きわめて、インスリン療法に対する先見性が無かった行為ということができるでしょう。私(鈴木吉彦医師)の場合には、1990年当時から、こうした考え方から、頻回インスリン療法は勧めず、持続型インスリン療法を中心に治療を行っていましたが、ようやく、ACCORD試験の結果から、こうした考え方が正しいことが、日本でも認知された始めたようです。私が、最初に、この理論を提案したのは、1992年でしたから、今から、20年もの歳月がたって、ようやく日本でも世界標準のインスリン治療が定着してきたと言えるでしょう。2型糖尿病でありながら、頻回インスリン療法を、さかんに推奨していた医師たちは、沢山、おりますが、そうした医師たちは、これまでの考えを、考え直すべき時期にあると言えるでしょう。

 

 

 

BOT(basal supported oral therapy)にDPP4阻害剤を追加した場合の効果 (IDF-WPR, 2013, Koreaで発表)
BOTに、DPP4阻害剤を追加した時の、HbA1cの低下は、どのくらいの程度を調べた調査。

 

発表パワーポイントは、ここをクリック。ダウンロードできます

 

目的

 

to clarify the effectiveness of ‘basal supported oral therapy:(BOT)’ with oral hypoglycemic agents (OHA) and glargine(Gla) after add-on of  sitagliptin(Sita) in Japanese type 2 diabetic patients on cross-sectional study.

 

方法

 

●18 patients with type 2 diabetes (13 men and 5 women) aged (38- 89 y/o, 60.5±13.7 y/o.) were enrolled. The subjects were previously treated with BOT(OHA±Gla) without incretin treatment.

●They added sitagliptin upon BOT(OHA±Gla) therapy. Concomitant oral drugs included sulfonylureas, α-glucosidase inhibitors, metoformin, and pioglitazone.

●The primary analysis assessed whether add-on of sitagliptin was associated with the change of HbA1c and weight-gain.

 

結果

 

Hemoglobin Aic (HbA1c) improved significantly from 8.4±1.4 % at baseline to 7.2±1.2% after 12 weeks of add-on therapy with sitagliptin (p<0.01), and the insulin dosage was reduced on average from 16.3±6.8 U/day to 14.7±7.1 U/day. Body weight increased slightly but not significantly and severe hypoglycemia was not observed.

 

BOT

結論

 

The addition of sitagliptin provided significant improvement in HbA1c and was generally well tolerated. In other clinical trial by using mainly mixed insulin injections twice daily and adding sitagliptin, HbA1c decreased by 0.6% within 4 month. In this study, HbA1c decreased by 1.2% within 3 months. These findings suggest that add-on therapy with sitagliptin on glargine could improve glycemic control strongly compared with multiple insulin injection therapy. Because glargine and sitagliptin are once daily medications, the combination increased QOL of patients.

 

botcharacter

 

考察

 

When patients of diabetes are supplemented with BOT (OHA + Gla), DPP4 inhibitors could have a complementary effect. Because additional early intrinsic insulin secretion from pancreas by DPP4 inhibitors works on postprandial hyperglycemia, and because the basal insulin works during one day long, the combination of these two medications is conceptually suitable for suppressing the whole day profile of hyperglycemia in type 2 diabetes.

   The result of this study showed the clear evidence that once daily insulin with glargine and sitagliptin is suitable as the combination therapy of BOT. It confirmed a concept, supporting the previous studies (8,9). Especially, our result supports the report of Katsuno et al. and their stratified analysis.

  In this study, HbA1c decreased of -1.2% in 3 months. In the clinical phase 3 trial (C-P3-trial) for the approval of sitagliptin by Minister of Health in Japan, patients were mainly the subjects with mixed insulin injection or intermediate type insulin injection twice daily (7). And the result of the C-P3-trial was decline of HbA1c, -0.6% in four months. Compared with these previous studies (6,7,8,9), the decline of HbA1c (-1.2%) in this study was remarkably superior. Interestingly, Taneda et al. reported similar phenomenon that the result of BOT with long-time acting insulin and with sitagliptin was superior to those of intermediate-acting insulin, Mix type insulin and multiple injections (10).

Various explanations are possible. In C-P3-trial, the starting dose of sitagliptin was all 50mg. However, in this study, 58% of the subjects started 100mg of sitagliptin from the beginning, which made the hypoglycemic effect of sitagliptin stronger. In addition, 7 (36%) out of 19 subjects increased the dose of glargine to suppress the hyperglycemia. This up-titration of glargine decreased HbA1c during the early phase of this observation. In addition, the close titration of concomitant drugs might have contributed to the sharp decline of HbA1c after the add-on of sitagliptin.

  In C-P3-trial, the curve of HbA1c presents the nadir at 3rd – 4th month after the combination therapy (7). In this study, nadir was at the 3rd – 4th month of HbA1c curve. The same timing of HbA1c’s nadir in this study seems to be a characteristic of the DPP4 inhibitors, when added on insulin therapy.

 In this study, the concomitant sitagliptin therapy resulted in the slightly decrease of the insulin dose. Because sitagliptin could improve postprandial glucose, both by glucose-dependent increase of insulin secretion and glucacon suppression, the advantages of combination therapy are not only improvement of glycemic control, but also a reduction of the insulin dose. In addition, reduction of hypoglycemia risk and alleviation of psychological stress can be expected.

  Although the statistically insignificant, the undesired effect of BOT (OHA+Gla+Sita) therapy was increased body weight. Several explanations are possible. Weight gain is typically observed with insulin therapy because of improved glycemic control (11). Otherwise, relatively high insulin concentration.

caused by glargine, and added sitagliptin might prevent lipolysis, thereby causing weight-gain. Furthermore, the anorectic effect of sitagliptin might have been so weak to prevent the weight-gain.

 To overcome this problem, several solutions can be considered. According to the GeatGoal Duo study, usage of lixisenatide on BOT(OHA+Gla) might solve this problem of weight-gain (12). Because lixisenatide has stronger anoretic effect than sitagliptin, it could prevent overeating, thereby losing weight, and also reduce HbA1c.

  In the future, adding of SGLT2(sodium-glucose cotransporter 2)inhibitor on BOT(OHA+Gla+Sita) therapy might be an another solution, because SGLT2 inhibitor can reduce the weight and improve glycemic control, independently of blood insulin concentration (13, 14).

  As for AEs, hypoglycemia episode was few. Add-on of sitagliptin can narrow the range of glucose fluctuation (15). It has contributed a lot to the stabilization of glycemic control, thereby preventing the increase of hypoglycemia. The results were consistent with the similar previous studies (5,6,7,8,9,10). 

  In conclusion, it was confirmed that BOT(OHA+Gla+Sita) therapy reduced HbA1c distinctively. An excellent hypoglycemic effect of ‘glargine’ based BOT plus sitagliptin can be expected compared with other insulin formulations plus sitagliptin. Because glargine injection is once daily, it raises QOL. The safety was confirmed by the low incidence of hypoglycemia. Thus, this concomitant therapy is surely effective in patients with poor glycemic control. Since this was a cross-sectional observation study, further large-scale studies are warranted in the future.

 

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(Diabetes Care)

 

 

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Suzuki Y. Painless blood sampling for self blood glucose measurement: Lancet 339巻: 816-817頁, 1992年

 

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